CAR-T天价之痛，IPSC来解？
作为最前沿的免疫疗法，CAR-T被关注的不仅是疗效，还有价格。
海外动辄30万美金、40万美金，国内价格稍便宜，但也超过百万。目前，国内两款CAR-T产品定价均已公布，复星凯特的阿基仑赛注射液价格为120万元，药明巨诺的瑞基奥仑赛注射为129万元。
CAR-T疗法之所以定价高昂，与其产品特性有关。CAR-T疗法是一种高度个性化的治疗手段，针对每一个患者，CAR-T疗法都需要重复制备，并且制备周期较长，产出有限，因而成本高昂。
根据发表在《international journal of cancer》的一篇论文，鉴于CAR-T疗法的个性化性质，一个封闭的制造系统，一次只能生产单人份产品，每年只能生产18种批次。
平摊下来，单人份CAR-T细胞，生产成本约为78849美元。
高昂的生产成本，加上不菲的研发费用，注定了CAR-T疗法定价不会太便宜。
这也使得CAR-T疗法更多是出现在新闻中。毕竟在现实中，国内大多数患者很难负担得起。
对于药企而言，生产的药物患者用不起，卖不出去，再好的疗效也是空谈。越来越多人意识到，降低成本是CAR-T能走多远的关键。
CAR-T的个性化定制疗法使得成本降低并不容易，但如果能实现批量生产，CAR-T的降价空间自然会提升。
目前来看，IPSC（诱导性多能干细胞）技术，似乎有望让CAR-T细胞疗法实现批量生产，成为CAR-T疗法发展的助推器。
/ 01 / 难以下降的制备成本
PD-1之后，CAR-T正在免疫疗法领域掀起新革命。
与PD-1类似，CAR-T疗法也是一种治疗肿瘤的免疫疗法，只不过机制比PD-1更复杂，它需要人工改造免疫卫士T细胞，才能让T细胞们发挥抗肿瘤作用。
T细胞是免疫系统的强力杀伤武器，能够清除人体内的异常细胞，包括肿瘤细胞。但由于肿瘤细胞太狡猾，能够“伪装”自己，最终T细胞失去作用，导致人体产生肿瘤。
CAR-T疗法要做的，便是重新激活T细胞强大的战斗力。
CAR-T由CAR和T细胞两部分构成，其中CAR即肿瘤嵌合抗原受体，能够带领T细胞和肿瘤表面抗原结合。
不过，仅靠少数T细胞仍然难以对抗癌细胞，所以要在体外对T细胞加装导航CAR并进行扩增，形成一支T细胞军团，再输送回人体。在导航CAR的带领下，T细胞军团准确到达对抗肿瘤的前线，歼灭癌细胞。
当理论与实践相结合，CAR-T也展示出不俗的表现。
就拿CAR-T药物阿基仑赛来说，其临床研究ZUMA-1的随访结果显示：其对72%的既往治疗失败的晚期非霍奇金淋巴瘤患者有效。
其中，51%的患者实现了完全缓解，这意味着一半的晚期患者，接受阿基仑赛治疗后肿瘤全部消失了；21%的患者出现部分缓解，也就是五分之一的患者体内的肿瘤病灶缩小。
此外，ZUMA-1的长期随访结果显示，患者中位总生存期为25.8个月，也就是说超过半数患者生存期超两年，远远超过晚期患者6个月的生存期。
毫无疑问，阿基仑赛治疗延长了患者的生命。
即便如此，高昂的价格，让99%的患者望而却步。目前国内获批上市的两款CAR-T疗法，一针售价均在120万元左右。对于大多数家庭而言，这都是难以承受的巨额费用。
为什么CAR-T疗法价格如此昂贵？原因在于生产成本太高。
CAR-T疗法的生产过程极为复杂，需要先从患者外周血中取出T细胞，通过离心去除粒细胞集落刺激因子；其次通过带有对CAR结构编码质粒的病毒载体转染；最后体外扩增、纯化，检测CAR-T细胞的质量合格后，才能注射到患者体内。
这一过程较为复杂，生产周期较长。CAR-T细胞制备所需的时间是两周左右，Yescarta需要16-18天，诺华的Kymriah为22-29天。
更为关键的是，这种疗法很难产生规模效应。每个人的自体免疫细胞并不完全相同，所以CAR-T疗法对患者进行治疗时，均需要在患者自体细胞上进行改造。
所以，不同患者在使用CAR-T疗法时，医生对T细胞的改造，以及制备流程，都会存在些许变动。这也导致，整个CAR-T生产过程中，单次只能生产1人份。
上文提及，CAR-T细胞制备周期较长，在难以规模化的情况下，产出极为有限。
根据发表在《international journal of cancer》的一篇论文，一个封闭制造系统的最大产能为每年18个批次，也即是18人份。
考虑到较高的设备投入，以及不菲的原材料费用，算下来CAR-T疗法的单次生产成本约为78849美元，即复杂又昂贵。
难以实现规模化生产，注定了生产成本很难下降。
占据成本大头的是慢病毒包装质粒，每次生产需要28889美元，占比达到62%。
这也是可以取巧的地方，换用更便宜原料即可。但即便将慢病毒换成价格仅为其1/3的质粒，生产成本仍需33000欧元（约合44309美元）。
很显然，在难以规模化的情况下，CAR-T疗法的生产成本很难下降到“可观”的程度。这需要另寻出路。
/ 02/ 规模化生产的可能
尽管疗效突出，但CAR-T药物上市后的增长并没有想象中的可观。
诺华财报显示，2020年，Kymriah的全球销售额为4.74亿美元；2021年，Kymriah的全球销售额为5.87亿美元，同比增长24%，未进入到诺华销售前20强产品之中。
越来越多的人意识到，降低成本是CAR-T疗法能走多远的关键。但个性化治疗、定制化生产，极大限制了CAR-T成本的下降。
安信证券表示，考虑到CAR-T疗法作为量身定制的个性化药品，从细胞的采集运输到整个技术后台的培养、储备、质量控制等都有非常高的要求，短期内其制备成本难以大幅度压缩，预计复星凯特的阿基仑赛大幅降价进入医保的可能性较低。
既然个性化定制生产让CAR-T的天价之痛无解，那批量生产是否大幅能降低成本呢？随着技术的发展，IPSC（诱导性多能干细胞）让我们看到了这种可能。
大家都知道，人的起源就是一个小小的胚胎干细胞，它可分化为人体细胞中的任何一种。而IPSC则可以说是人造的胚胎干细胞。
IPSC可以直接从体细胞产生，体细胞指的是具有分化功能的细胞，例如血细胞、皮肤细胞或骨细胞。通过向体细胞中导入特定基因或特定基因产物，使体细胞改变为IPSC。
同胚胎干细胞一样，IPCS也可以分化成具有不同功能的细胞，例如，分化为人体卫士T细胞。而且，由于IPSC具有无限复制能力，所以这样得到的T细胞，能够成为CAR-T疗法中T细胞的来源。
具体来说，IPSC衍生的CAR-T疗法的过程有三步。
第一步，通过对IPSC进行基因工程改造，筛选并保存能够扩增并且分化为T细胞的IPSC细胞系。
第二步，通过CRISPR/ Cas9技术靶向敲除诱导多能干细胞来源的T细胞（T-IPSC）上的HLA（人类白细胞抗原）抗原。
最后，利用基因工程技术给T-IPSC加入一个能识别肿瘤细胞的抗原受体。
这些IPSC细胞系经过基因工程的改造，分化生成的T细胞不会导致患者的免疫排斥反应。在需要时，它们可以被扩增，成为“通用型”T细胞疗法。
和普通的CAR-T相比，T-IPSC的优点在于可通用性，即你能用他也能用，不需要在针对每个患者都重新提取T细胞进行改造。通过提前从健康供体中获得细胞，有望一次制造出可供治疗数百人的CAR-T疗法，随需随用，这自然能够降低CAR-T生产成本。
据《cells》一篇文章测算，按照当前的cGMP（药品生产管理规范）要求，生产同种异体IPSC生成的细胞产品大约需要1万到2万美元。与自体方法7.88万美元的成本比较，同种异体IPSC细胞疗法在成本方面的优势尽显。
从时间成本来看，由于不需要提取患者T细胞，异体CAR-T可以做到储备现货，患者可以得到及时的治疗。
看上去，IPSC能够降低CAR-T的生产成本和时间成本。
另外，理论上，IPSC能够通过基因编辑加强CAR-T的杀伤力。根据《Nature》发布的一篇论文，用CRISPR/Cas9技术将CD19特异性CAR插入TRAC基因位点，能够获得均一的CAR表达，增强T细胞效力。
不过，在临床试验中，IPSC衍生的CAR-NK还未展现出超越CAR-T的效果。对于T-IPSC效果能否超越CAR-T，还需要更多的临床试验才能得出结论。
/ 03/ IPSC战火开始燃起
近两年来，IPSC热度逐渐升高，海外不少药企开始布局IPSC。
2020年4月，强生旗下杨森公司以5000万美元的预付款和5000万美元的股权投资，及高达30亿美元的里程碑金额，与Fate Therapeutics达成合作，共同开发和商业化IPSC衍生的CAR-NK、CAR-T细胞治疗候选产品。
2022年1月10日，百时美施贵宝支付1亿美元预付款、5000万美元股权投资，以及超过30亿美元的里程碑金额,与Century Therapeutics达成合作，共同开发基于IPSC的NK细胞疗法或T细胞疗法。
国内企业也不甘落后，艾尔普生物、霍德生物、士泽生物等企业已经布局IPSC。不过，目前国内药企的产品研发进度仍处于早期阶段，还没有一款进入注册临床试验的IPSC来源细胞治疗产品。
IPSC技术的发展虽还处于早期，但绝对是一项足以影响免疫疗法发展的革命性发现，它的潜力也不仅仅在于CAR-T。
CAR-NK也是多家公司开发的方向。从IPSC细胞分化生成NK细胞，与生成T细胞相比更容易，分化方案也更成熟。并且，异体的NK细胞不会产生移植物抗宿主病，因此具有更好的安全性。
在临床试验中，CAR-NK已经初步证实了异体细胞疗法的可行性。
2021年8月19日，Fate Therapeutics公布了基于IPSC分化的NK细胞疗法，针对复发/难治性B细胞淋巴瘤患者的FT596的1期临床中期数据。
在使用剂量超过9000万细胞的14名患者中，有10人（71%）获得了客观缓解，其中7人（50%）获得了完全疗效。
具体来看，在此前未接受CD19的CAR-T疗法治疗的10位患者中，有8人（80%）获得客观缓解；在接受过CD19 CAR-T治疗的4名患者中，2人（50%）获得完全缓解。
可以看到，就算对于接受过CAR-T治疗的患者，CAR-NK也仍然起效。并且，FT596临床表现出良好的耐受性，未发现剂量限制毒性、免疫效应细胞相关神经毒性。
除了细胞疗法，IPSC还可以应用于神经遗传性疾病、心脏疾病、糖尿病、器官移植等等。总之，IPSC再次展示了生物科技的无限可能。
然而，从理论到实践，IPSC还有很长的路要走。例如，如何确保生成的T细胞能够与天然T细胞有着相同的抗肿瘤潜力，如何减少未分化的IPSC导致恶性转化的风险等等。
机遇总是与挑战相伴。期待未来随着技术的不断突破，IPSC为我们带来更多的惊喜。
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