疫情什么时候是个头？核酸生物学可能是颠覆式防卫武器
“我大胆预测一下——核酸生物学和核酸生物技术可能是本世纪、生物世纪的底线和支撑。”
早在三四十年前，“21世纪是生物的世纪”的说法就已存在。这个言论在2020年得到了证实——2019年末，新型冠状病毒疫情爆发，随后席卷全球，RNA疫苗备受关注。
核酸生物学已经来到了属于它的时代，行业似乎也迎来了爆发的节点。
“我大胆预测一下——核酸生物学和核酸生物技术可能是本世纪、生物世纪的底线和支撑。” 张辰宇说道。
张辰宇是细胞外RNA领域的突破性研究者，被誉为“国际细胞外RNA研究第一人”，同时也是核酸药物研发公司艾码生物创始人，南京大学生命科学学院教授、院长、博士生导师。他和团队发现了细胞外RNA并围绕它做出了第三代RNAi药物体内递送平台，扩展了RNAi疗法的应用范围，也为抗击新冠做出贡献。
张辰宇教授图源 | 健康面
近十年内，核酸生物学有怎样的突破？它的“爆发”又意味着什么？
本期着陆TouchBase专访张辰宇，将从应用药物、技术平台、基础研究、行业发展四个方面讲述艾码生物与团队在核酸生物学上做出的突破与价值：
应用药物：疫情什么时候是个头？生物研究助力加速告别疫情时代
技术平台：突破RNAi体内治疗应用障碍？建立第三代RNAi药物体内递送平台
基础研究：挑战权威性共识？“国际细胞外RNA第一人”的突破性发现
行业发展：建立中国专利壁垒？不要“领先”，要做“引领”
应用药物 | 疫情什么时候是个头？生物研究助力加速告别疫情时代
“这疫情什么时候是个头？”
所有人可能都有过这样的感叹。
反反复复的疫情，意味着反反复复的隔离、封闭、核酸检测，出行似乎都成了一件高风险的事。
但相比疫情爆发初期我们的恐慌和无助，现在全民接种疫苗、治疗能够精准跟上，情况已经好了很多。生物医药研发为人们带来了抗击天灾的勇气和底气，一代代新药物也让我们看到了希望。
在对抗疫情的过程中，中国科学家和研究者发现一些中药具有良好的抗病毒效果，其中包括金银花。这味传统中药材具备抑制病毒复制的作用，在临床治疗新冠上也有成效。但在生物学上，其机制一直没有得到清晰的解释。
团队首次在金银花中发现了植物MIR2911，并证实MIR2911在多种流感病毒的mRNA序列上有多个结合位点。
MIR2911能与靶向mRNA的碱基配对，使mRNA不能产生相应的编码蛋白。而新冠、流感等多种病毒只有一条基因组，因此MIR2911有可能抑制它们一整条mRNA上的所有编码蛋白质部分，从而抑制病毒复制。
图源 | 健康面
目前，团队与各方开展合作，已经证实MIR2911能直接抑制埃博拉病毒、猪瘟病毒、黄热病毒等流感病毒，能够靶向94%的已知病毒。
更加令人欣喜的是，MIR2911在新冠病毒基因组上有179个预测结合位点，其中已经证实了28个。
理论上说，179个结合位点意味着它可以抑制所有可能的突变病毒复制。
团队与中国科学院武汉病毒研究所合作研究证明，在细胞水平上，与现有的广谱抗病毒药物瑞德西韦相比，达到同样抑制新冠病毒的效果，MIR2911的用量仅是瑞德西韦的百万分之一，药效相当可观。
另外，团队与南京市二院合作开展的临床研究显示，新冠患者服用含有MIR2911的金银花药物仅需4天核酸检测结果转阴，而不含MIR2911的对照中药组是12天。这也表现出MIR2911在治疗新冠上的效用。
MIR2911在金银花药材中高表达，在高温煎煮的汤药中也能稳定存在。大多数人可以通过口服试剂直接吸收MIR2911，但16%的中国人群因有SIDT1的基因多态性，无法吸收MIR2911，导致口服合成或提取的MIR2911不能抑制病毒复制。
针对无法口服吸收MIR2911的人群，团队研发了应用第三代RNAi药物体内递送平台的MIR2911静脉注射剂，保证MIR2911装载小核酸进入循环系统，完成靶向递送。
图源 |Pexels
目前，广谱抗病毒药物MIR2911注射剂型已经完成了创新药物CMC（Chemistry，Manufacturing and Controls），张辰宇告诉着陆TouchBase：“我们希望能够在结束新冠疫情方面做出相关的贡献。如果这批药物能够更快地投入临床和大规模应用，或许能够更快地结束疫情。”
技术平台 | 突破RNAi体内治疗应用障碍？建立第三代RNAi药物体内递送平台
第三代RNAi药物体内递送平台是广谱抗病毒药物MIR2911研发的重要一环，也是张辰宇创立的艾码生物的核心技术。它突破了“核酸药物无体内有效输送体系”的瓶颈，为一系列的药物研发和疾病诊疗铺就了良好平台。
此前，RNAi疗法经历了两个发展阶段：第一阶段是人工合成裸露的小干扰RNA（siRNA）或化学修饰的稳定siRNA，直接注射递送，但这种方法难以有效通过生物屏障并到达靶基因。第二阶段是通过各种递送载体（如纳米脂质颗粒、阳离子聚合物、病毒载体等）体外组装，提高siRNA的体内递送效率。
这两种治疗方法都有明显的问题：一是产量低、成本高，难以满足患者的用量需求。二是每批次成分存在差异，质控难度大，无法满足高质量的临床治疗需求。
第三代RNAi治疗方法则完全避免了RNAi载体在体外生产的一系列问题，并且在RNAi浓度极低的情况下，也能发挥足够的疗效。
研究团队设计了可组合和可编程的遗传电路，这些电路以肝脏为组织底盘，将外源小RNA自我组装引导到分泌性外泌体中，促进体内自组装系统，靶向递送。
图源 | 健康面
通过组合不同的遗传电路模块，体内组装的RNAi被系统地分布到多个组织或靶向特定组织，从而在这些组织中诱导有效的靶基因沉默。
为了证明该策略的治疗价值，研究团队在多种疾病相关的关键靶基因上进行验证，实验结果证明治疗方法的确可以有效沉默关键靶点，对肺癌、胶质瘤、肥胖症、亨廷顿舞蹈症等典型疾病具有显著治疗效果。
艾码生物的第三代RNAi药物体内递送技术将人体自身器官组织作为生物反应器，在体内产生药用性RNAi，并自组装入“生物反应器”的细胞外囊泡，作为RNAi转运系统。这样内源性细胞分泌的天然囊泡，既可以保护小RNA跨细胞和生物屏障运输，还具有良好的生物相容性。
这项新技术突破了RNAi体内治疗应用的最重要障碍，让RNAi疗法可能应用于神经系统疾病、癌症、代谢疾病等目前临床上没有有效药物疾病的治疗。张辰宇表示，他非常希望这项研究能够应用于更广泛的疾病治疗领域。
目前，艾玛生物已经将这项平台技术应用于广谱抗病毒药物开发、亨廷顿舞蹈症治疗、脑胶质瘤治疗等。如脑胶质瘤目前还没有良好治疗方法，而第三代RNAi药物体内递送技术具备突破血脑屏障的功能，或许能为脑胶质瘤的治疗带来希望。
此外，艾玛生物的广谱抗病毒药物、亨廷顿舞蹈症治疗已经完成创新药物CMC（Chemistry，Manufacturing and Controls）申报，进行检测，计划在今年年底完成IIT（研究者或学术机构发起的临床研究，Investigator-Initiated clinical Trial）。广谱抗病毒药物有可能更快面世，为抗击新冠做出贡献。
2月，艾码生物完成天使轮融资数千万人民币，由知名投资机构鼎晖投资VGC基金领投，资金将首先用于推进广谱抗病毒药物和亨廷顿舞蹈症治疗，后续将继续发展第三代RNAi药物体内递送技术平台，应用于脑胶质瘤等其他重大疾病的治疗。
基础研究 | 挑战权威性共识？“国际细胞外RNA第一人”的突破性发现
为什么第三代RNAi药物体内递送技术平台能有如此广泛的应用、惊人的治疗效果？追根溯源，来自于团队在核酸领域的颠覆性突破——“细胞外RNA”。
经典生物化学概念认为，核酸只能稳定地存在于细胞内并发挥生物学功能，而在细胞外只能以无生物学功能的降解碎片形式存在。
张振宇却和他的团队一起挑战了这个经典理论，发现miRNA（microRNA）能在体内的血清、血浆等体液和食物、中药等体外环境、甚至在代纪间和物种间等细胞外稳定存在，行使蛋白质、代谢小分子无法实施的生物学功能，如上述的中药MIR2911在体内跨界调控病毒基因，直接抑制病毒复制。
张辰宇表示，所谓的“共识”其实是有阶段性限制的。人们对于生命体的了解，其实远远不够。
揭秘细胞外RNA的作用意味着对生命过程的进一步解码，细胞外RNA的发现为研究细胞的新陈代谢、增殖、癌变过程提供了新思路、新维度，由此具备广泛的应用前景。
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因此，在发现miRNA研究领域存在空白时，张辰宇决定从时间和空间两方面，延伸探讨，切入研究。
在时间这个维度上，研究团队探寻miRNA在早期生命里不可或缺的作用。2005年前，学界没有大规模发现新miRNA的技术，团队研发了miRNA二代深度测序技术，对更原始的生物（如文昌鱼）进行研究。
从空间上来说，传统经典概念局限于细胞内的RNA，张辰宇对人和动物的多种血清、血浆都进行了实验，发现RNA能在细胞外稳定存在。
细胞外的miRNA稳定存在，且具有独特的生物学属性，能行使蛋白质无法执行的生物学功能——这一颠覆性的发现，为张辰宇赢得了“国际细胞外RNA研究第一人”的美誉，团队发表的相关论文在Google scholar上，单篇已有超过5000的引用次数。
这样一项生物学发现，不仅是生物学理论突破而已，更在医学、药学、生态学、农学等方面有着贡献价值。
除前文所述的广谱抗病毒核酸药物、亨廷顿舞蹈症治疗、脑胶质瘤治疗等医疗领域，核酸技术还有可能应用于农业。
比如，选择生菜中的内源性miRNA的前体结构为基础，利用基因工程技术设计表达抗乙肝siRNA的生菜，已经在动物实验和临床研究中证明，可以显著抑制乙肝病毒的复制。类似地，该技术也可以在青草中生产基于RNAi的、对人体无害的生物制剂，应用于抗病虫害的农作物种植等。
行业发展 | 建立中国专利壁垒？不要“领先”，要做“引领”
团队和艾码生物所拥有的技术突破点非常丰富，覆盖面广泛，而且其拥有成熟的技术，具备临床应用的能力，在核酸生物学的赛道上十分具有竞争力。
但张辰宇更希望看到整个行业的共同发展：“在我看来，核酸生物学现在是没什么竞争可言的。我希望更多人能关注、参与到这个领域，这是多多益善的事情。事实上，我们团队在这个领域就已经有相当多的发现，但限制于人力、物力、财力、精力，不管是多大的公司，都不可能完成这么多个技术突破的临床应用。”
张辰宇告诉着陆TouchBase，与其让这些研究专利全都躺在实验室里“粘灰”，不如把专利“出租”，让它们能在医疗市场等领域“重见天日”。而且，这也可能是中国摆脱做美国“fast follow”、成为“firstin class”的契机之一。
出租最高壁垒的技术，将后续研发和临床试验交给出租公司，自己则继续深耕核心技术领域。张辰宇认为，这或许能助力中国形成自己的专利壁垒。
不管在哪个国家，医疗科技的发展都有赖于基础研究的发展。原创性发现的基础之上，才能有颠覆性的核心技术。
“虽然这么说有点不谦虚。”张辰宇笑道，“但我确实觉得我们研究的细胞外RNA可能有引领性的作用。”
张辰宇说：“其实如果在别人的框架下，做得再好可能也是follow，最多可以"领先"。但只有我们做出一个全新的研究，发现全新的领域，才能做到"引领"。”
不过，每一步突破都需要长久的研究，这既有赖于研究者持之以恒的努力。张辰宇强调“要坐得住冷板凳”，同时也需要外界的支持。
张辰宇在采访中特别提到了国家自然科学基金委员会的帮助：张辰宇首次证明了食物中的细胞外RNA被吸收后仍具有跨界调控功能，论文刚刚发表一个月，时任基金委生命医药方向副主任的沈岩院士就登门讨论研究问题。后来在沈岩院士和国家自然科学基金委员会的几位学者型领导的帮助下，张辰宇获得了“重大非共识项目”的认证，立项“食物miRNA跨界调控的普适性与机制研究”，获得了基金委的资金支持。
一般来说，这样“非共识性的”发现其实很难获得支持。但正如张辰宇所强调的“引领”而非“领先”，跳脱出旧框架、做颠覆性挑战——总有一天能够被看到的。
张辰宇表示，目前已经成功建立的第三代RNAi平台不仅能在多项疾病治疗上有突出贡献，而且能极大缩短制药研发周期。
传统意义上的“双十”——从实验室有雏形开始，到药物真正上市，需要10年时间、10亿美元——将可以改写成三四年、两三亿人民币。
技术平台大大缩短研发周期本身就会给医药行业带来新的发展潜能，同时，这期间省下的人力、物力、财力成本更加可观。研发成本降低，患者方面的治疗成本也会相应降低。或许肿瘤、自身免疫性疾病之类的重大疾病，以后也不会耗尽一个家庭的所有积蓄。
“建立中国专利壁垒、提升生物医疗的核心技术，也能给中国医疗环境带来更好的改变。核心技术上去了，也就不会有看病难治病难的问题了。”张辰宇说道。
随着学术界、产业界对核酸生物学越来越重视，核酸生物学既具备技术基础，也拥有市场前景。张辰宇建立艾码生物的初衷是“将实验室新兴技术应用于市场，造福于百姓”，对于细胞外RNA领域，“我们期待着更多人加入——研究也好，支持也好，关注也好——真正走进核酸生物学的时代。”
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