抗癌神药CAR-T之殇：难以跨越的实体瘤
2012年，一个名叫艾米丽•怀特海德的六岁美国女孩命悬一线，在急性淋巴性白血病面前，传统化疗毫无作用，医生已经束手无策。就在所有人都在为她扼腕叹息时，一个奇迹出现了。
当时，诺华制药正在为一个I期临床项目（CTL019）募集志愿者，艾米丽有幸参与其中。原本所有人只是希望这款药物能够为这个可怜的小女孩减轻一些痛苦，却没有想到这款药物居然奇迹般治愈了艾米丽的癌症。
如今艾米丽不仅健康生活，而且还在网络上通过自己的事迹鼓励那些同样陷于癌症梦魇中的人们。
这款让艾米丽治愈的药物，正是全球第一款CAR-T疗法Kymriah，凭借针对急性淋巴性白血病的惊人疗效，CAR-T疗法一跃成为业界关注的焦点，甚至成为很多专家心目中让人类摆脱癌症的“最大希望”。
今年2月28日，传奇生物CAR-T疗法西达基奥仑赛正式获得FDA批准，全球成功获批上市的CAR-T疗法数量达到6款，包括四款靶向CD19和两款靶向BCMA的CAT-T疗法。
但就是这样一款让人充满期待的抗癌神药，却不是万能的。最大的一个“致命”缺陷是，难以治愈实体肿瘤。要想解决这一痛点，需要翻越4座大山。
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转运和浸润难题
一般来说，T细胞的运行是一个高度动态的过程，包括滚动、附着、浸润和趋化。
循环系统中的T细胞通过滚动不断的与各类细胞接触。当T细胞表面的功能配体与抗原呈递细胞（APC）表面的配体相互识别时，就发生了非特异性可逆结合，为释放抗原受体（TCR）识别抗原提供机会。
若释放的TCR遇到特异性结合的抗原，那么就会释放活化信号，改变LFA-1的构象，增强其与ICAM的结合力，从而让T细胞与内皮细胞接触的时间进一步延长，进而完成对抗原的“追杀”；如若TCR未遇到抗原，那么T细胞就会与内皮细胞分离，并继续这种识别。
然而，癌细胞是一种疯狂增殖的突变细胞，正常的供血能力是不足以支撑其生长所需氧气和营养物质的，因此癌细胞会产生很多促血管生成因子，如血管内皮生长因子（VEGF）和成纤维细胞生长因子（FGF）。
这会使得肿瘤血管出现物理紊乱和曲折的特性，导致内皮血管通透性不均匀、间质压力增加和血流不规则，造成内皮细胞无能的情况，从而导致免疫细胞浸润功能的受损。
同时，免疫细胞附着和浸润所需配体的信号通路经常受到干扰，这就很容易造成免疫细胞脱敏问题的产生，从而伤害了T细胞的趋化能力。此外，癌细胞还能产生一种特定的趋化因子，防止T细胞与肿瘤的结合。
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肿瘤微环境的免疫抑制
即使CAR-T细胞经历千辛万苦终于与癌细胞结合，那么肿瘤的免疫抑制微环境也会影响表达。
肿瘤微环境(TME)由肿瘤团块及周围不同的细胞和非细胞成分组成，在肿瘤进展中起着重要作用。一般而言，TME具有低含氧量、低PH、氧化应激、免疫检查点介导的免疫衰竭以及可溶性因子等特征，这些条件促进了肿瘤的生长、免疫逃逸以及转移。
这种TME中，不仅存在VEGF等促血管生成生长因子，同时还存在其他可能降低CAR-T疗效的可溶性因子，如IL-10、pge2等。
同时，癌细胞生长很快，这使得细胞经常处于一种缺氧状态，于是癌细胞就关闭了需要线粒体的有氧氧化，能量则是通过葡萄糖的无氧酵解提供的。这被叫做“瓦伯格效应”，导致癌细胞内乳酸的积累，PH降低。
PH的降低限制了单核细胞向树突状细胞的分化，抑制了促炎细胞因子的产生，并阻碍了细胞毒性T细胞的活性。
由此可见，在肿瘤中，癌细胞、受体、细胞因子和代谢物的复杂相互作用，创造了一个敌对的肿瘤促进环境，这阻碍了CAR-T细胞的有效外渗和效应功能。
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抗原逃逸
专家们已经在某些实体瘤身上找到了具有特异性的靶点，如HER2、MSLN、CEA、GD2等。然而在人体试验时CAR-T却并未奏效。
例如EGFRvIII是一种只在恶性肿瘤中表达，并可被特异性靶向的位点，但人体试验时，大多数的患者却出现EGFRvIII下调而表现出抗原逃逸。
“抗原逃逸”的原因很简单，那就是与血液肿瘤相比，实体瘤的基因组更加不稳定，导致异质性增加。这些免疫反应包括抗原突变、抗原下调、抗原丢失等，从而造成耐药性的出现。
同时，靶抗原的表达水平可能在个体之间存在很大差异，从而排除了使用通用的CAR-T细胞来治疗不同癌症患者的可能。
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缺乏有效靶点
合适的攻击目标，在血液肿瘤中很容易找到。比如CD19蛋白在B细胞肿瘤表面高表达，但在正常的造血干细胞上几乎不表达，属于极为理想的一个成药靶点。
与血液肿瘤的靶点大多单一且具有特异性不同，实体瘤中肿瘤特异性抗原很少，目前发现的肿瘤高表达的抗原多为肿瘤相关抗原，在正常组织中也有表达。
实体肿瘤的异性标靶点通过不是独有的，在很多健康的细胞中也是存在的，无奈导致CAR-T疗法很容易产生细胞毒性。即使是CAR-T治愈的艾米丽，其实在用药过程中也出现了严重的免疫反应，必须用药干预。
艾米丽是幸运的，但在很多针对HER2的CAR-T临床试验中，患者甚至出现了危机生命的副作用。因此在实体瘤的选择中，CAR-T仍需要被反复验证。
总结
对于抗癌神药CAR-T来说，实体瘤虽然难以攻克，但却是不得不攻克的一个难点。毕竟，实体瘤才是肿瘤的主战场。
据我国癌症等级中心数据，2019年，我国癌症新增病例约440万名，其中约20万名为血液癌症，占整体癌症发病率的4.5%。
对此，全球各大药企也是跃跃欲试，大概率在未来几年迎来进展。
纵观全球，虽然目前CAR-T是最火热的赛道之一，但大部分的靶点都聚焦在CD19和BCMA。随着越来越多CAR-T药物的不断上市，后来者的机会将越来越少。
但在实体瘤CAR-T疗法领域，目前布局企业较少，存在更多的机会。这也是不少CAR-T玩家的机会。
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