治疗斑秃三期临床成功，JAK抑制剂的下一站是“医美”
互联网是有记忆的，电视广告也不例外。
2017年，细心的网友们突然发现，霸王洗发水老板万玉华的发际线似乎有点“高”。简单来说，就是秃了。
很显然，成龙大哥乌黑的亮发，并非是靠号称可以防脱的霸王洗发水所赐。大哥也曾在宣传片里说过“一开始是拒绝”的……
实际上，霸王洗发水翻车也正常。脱发的机理复杂，在那个年代根本没有特效药。
即便是如今，除了米诺地尔等个别临床在用的产品，90%以上的防脱发产品，都只是智商税罢了。
不过，随着人们对脱发机制的研究越来越深，“秃友”们重新拥有秀发的希望越来越大。
日前，礼来和Incyte宣布，双方联合开发的产品JAK抑制剂巴瑞替尼，在治疗严重斑秃患者的关键性3期临床试验中获得积极长期结果。
在接受4 mg剂量巴瑞替尼治疗的患者中，约40%的患者在接受治疗36周后，头皮毛发覆盖面积超过80%。而在治疗之前，这一数字不到15%，效果显而易见。这一疗法已在今年2月获得美国FDA授予的优先审评资格。
凭借这一临床结果，巴瑞替尼有可能成为首个获批用于治疗重度斑秃的特效药。以皮炎适应症起家的巴瑞替尼，正奔向“医美”这一新蓝海。
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40%的秃顶患者被“治愈”
从秃头到秀发茂盛，是多少斑秃脱发患者一直以来的梦想。JAK抑制剂帮助斑秃患者做到了这一点。
2019年，一位严重斑秃患者，在治疗前和接受巴瑞替尼治疗8个月后的表现（下图），应该会让不少斑秃患者振奋。
不过，当时巴瑞替尼治疗斑秃的临床试验尚处于早期，究竟是巧合，还是药物作用明显，还有待三期临床试验结果的验证。
如今，这一结论终于得到了证明：真实有效。
3月26日，巴瑞替尼治疗重度斑秃的两项三期临床BRAVE-AA1、BRAVE-AA2积极的结果，在《新英格兰医学》期刊上发表。
临床试验结果显示，巴瑞替尼的确能让部分重度斑秃患者的毛发再生。
在看结果之前，我们首先来看一下，斑秃患者轻重缓急的定义：平均脱发工具严重程度（SALT）评分来表示。
评分越大，意味着脱发的比例越高。例如，SALT评分为50，即头发缺失的面积超过50%。这一数字，也是重度斑秃患者的界限。
回到BRAVE-AA1、BRAVE-AA2临床试验。两项实验一共入组了1200名受试者，受试者的状况，大概只比上图A患者的情况稍好一点：
基线平均SALT为85.5%。即被头发覆盖的头皮面积，占比仅有14.5%；并且，其中69.4%的受试者眉毛缺失，57.9%的受试者睫毛缺失。
接受巴瑞替尼治疗36周后，见证奇迹的时刻到了。
巴瑞替尼治疗重度斑秃受试者的主要终点是SALT评分小于等于20的比例。即头发覆盖面积，至少要超过头皮面积的80%。
在BRAVE-AA1组中，4mg巴瑞替尼、2mg巴瑞替尼以及安慰剂组中，SALT评分小于等于20的比例分别为38.8%、22.8%、6.2%，BRAVE-AA2分别为35.9%，19.4%和3.3%。
也就是说，两个组别中，高剂量组基本超过30%的受试者能够焕发新生，而低剂量组中，约20%的受试者能够拥有相对茂密的浓发。
另外，这些受试者中，接近四分之三达到头皮毛发覆盖90%以上。而且，超过四成受试者的眉毛和睫毛，完全再生或没有明显缺失。
虽然并非对于所有的重度斑秃患者都有效，但巴瑞替尼的治疗结果，相对于斑秃患者无药可救的困境，已经非常不错。
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JAK抑制剂的适应症外扩
脱发，早已成为当今年轻人的一大困扰。而需要注意的是，尽管巴瑞替尼临床效果不错，但大部分脱发患者，不适用于巴瑞替尼。
头发缺失的因素较多，绝大部分是因为雄性激素分泌过多的缘故。雄性激素中有一个叫“睾酮”的激素，会和人体的“Ⅱ型5α-还原酶”产生反应，生成一种叫“二氢睾酮”的物质。
二氢睾酮会作用于头皮，让毛囊萎缩闭合，导致头发失去营养而变得细软，最终轻易脱落，让你感受到“秃如其然”的感觉。
而斑秃，在正常人中的患病比例大约只有2%左右，通常由遗传或者免疫因素导致。简单来说，就是免疫系统攻击毛囊，导致患者头皮、脸部或身体其他部分的毛发部分或完全脱落。
斑秃具体的发病机制尚未完全研究清楚，主要认为是免疫方面的细胞因子，包括干扰素γ和白细胞介素-15等诱发。
而这些细胞因子依赖于Janus激酶进行细胞内信号传导，因此恰好在JAK抑制剂巴瑞替尼的打击范围之内。
作为一种JAK1 / 2抑制剂，巴瑞替尼可以通过结合JAK/STAT上三磷酸腺苷结合位点，阻止下游下游细胞因子受体的募集，减少斑秃潜在罪魁祸首的生成。
巴瑞替尼的成功，不仅给斑秃患者带来福音，也证明了自己，具有进一步扩展“能力圈”的可能。
JAK家族介导多种细胞因子的信号传导，与多种疾病相关，如肿瘤、类风湿性关节炎、银屑病、血液系统疾病等在内的很多疾病。
基于如此庞大的适用症范围，JAK成为全球最火热的靶点之一。目前，巴瑞替尼的适应症为中度至重度类风湿性关节炎和中度至重度特应性皮炎；如今，则有潜力成为重度斑秃的首款获批疗法。
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自免疾病治疗药物的星辰大海
巴瑞替尼的成功，也让我们看到了，自身免疫疾病治疗领域，有着更多差异化创新的机会。
人类的免疫系统，是一个多层面的网络，功能多样的细胞表达广泛的受体阵列，共同发挥作用。
这也导致，当某个“节点”出现问题时，就有可能引发多种类型的自身免疫疾病。与肿瘤药物的精准治疗不同，自身免疫治疗药物，大都拥有一个共同点，即广泛的作用性。
也就是，同一个靶向药有可能治疗多种免疫系统疾病。“药王”阿达木单抗的诞生，便是建立在其超多的适应症之上。后来者JAK抑制剂，同样是适应证不少。
不过，由于自身免疫疾病的发病机制更加多元化，也更为复杂，导致适应症的探索并不充分，存在大量未满足的临床治疗需求。
目前，全球大约有超过100多种自身免疫疾病被发现，但能够有明确药物治疗的，还仅是极少一部分。
正如上文所说，斑秃至今尚未有一款治疗药物获批上市。而像阿尔兹海默症等超级难点，更是让无数大药厂折戟。
并且，主流的自身免疫药物治疗，大多只能起到缓解病症的作用，例如多发性硬化症等；甚至还存在副作用过大的问题，这也给后来者留下了更多空间。
2021年全球畅销药物中，共有8款重磅自身免疫产品跻身前30，销售额总计高达596亿美元。毋庸置疑，自身免疫疾病的市场是一片星辰大海。当然，也充满了荆棘与挑战。
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