押注那个菌株！百亿基金豪赌合成生物“细胞梦工厂”
文 | 海若镜
“去年融资热起来以后，国内冒出来100多家合成生物学公司，这里面肯定有很多已经存在的公司，像以前做工业酶、原料药的，或者做玻尿酸的，现在加上了合成生物的标签。可能到了期望膨胀阶段吧，”一位VC投资人讲道。他2019年投资的合成生物学企业估值已经涨了20多倍，那时候火的品类还是大麻素CBD。
通过工程化的方法编码基因、改造生物，合成生物学，被认为是“第三次生物科技革命”、“引领产业变革的颠覆性技术”。有券商和投资机构认为，当前合成生物的“发展奇点已现”，“技术拐点到来”，其可以应用的领域——新药、新材料、新能源、新消费等，个个都是令人兴奋的大市场。
高瓴、红杉、鼎晖、元生等一线基金频频出手，投资多家合成生物学公司；碳中和的时代背景下，“国”字头的混改基金（中国国有企业混改基金）更是在生物可降解材料PHA赛道，斥资数亿元，同时领投两家竞品：蓝晶微生物和微构工场。
2021年-2022年3月，部分合成生物学公司融资情况
2022年开年至今，据36氪不完全统计，国内就有13家合成生物学公司宣布完成融资。合成生物学媒体SynbioBeta数据显示：2021年，合成生物学初创公司总共获得投资近180亿美元，是自2009年至今投资趋势最好的一年。
这一领域，走在前面的美国明星公司Amyris、Zymergen，分别押宝生物燃料、柔性屏幕两个品类，但都在“规模化量产“一步折戟，股价暴跌。有了前车之鉴，国内的投资人们在挑选项目时，格外在意两点：企业选择的品类，是否有广阔市场和应用的刚需；工艺放大能力，能否支撑菌株从试验台的孔板，一步步走向1升、10升、1000升、甚至万升的量产发酵罐。
造物基本盘：找到并改造那个菌株
在一次行业论坛上，蓝晶微生物联合创始人张浩千讲到：合成生物学这个词比较难理解，“工程生物学”则更好地概括了这一概念。
何为工程化？北京大学教授、中科院院士欧阳颀这样科普：“就是你的设计和生产应该要能分开，其标志，就是你的理论能够定量地预测你所设计的东西的行为，什么样的input就一定有什么样的output。你的预测能力越高，设计能力越强，就越可以放心地把设计蓝图放到生产车间，按这个计划生产一定没有问题。”
复杂的生物系统中，实现“定量预测设计物的行为、可控制的input-output”，是合成生物学正在追求的方向。目前，DNA测序、DNA合成、基因编辑工具（以CRISPR/Cas9为代表）不断革新，让合成能力飞速提升；但生物体内，生化反应的通路和调控机制十分复杂，还有众多未破解的作用机制。这使得生物工程设计的能力依然有限，通过理性设计+人工实验，只能够调控一部分生物学反应，因此，大规模筛选和试错，是当前合成生物学研究的重要方法。
与编程相似，合成生物学的路径也是“设计-合成（编码）-测试-学习”（DBTL），对改造后的菌株进行测试，然后不断修正微观层面“细胞工厂”里的设计，合成、再测试、学习数据，直到筛选出符合要求的菌株。
这个菌株往往被称为“底盘细胞”，底盘细胞的选择和优化，是合成生物学链条上的核心步骤，也是与科学家和基础研究密不可分的环节。基于底盘细胞，合成平台分子；以平台分子为基本组件，通过体内调整代谢通路或体外催化，以合成更多、更复杂的目标分子和材料。
那么，如何看懂一个菌株、并理解改造它的过程？上述投资人比喻，就像互联网的创业项目，通过相应的算法思路，就能判断产品功能能否实现，投资人通常不需要去看底层代码。合成生物学里，菌株的设计思路有通用范式、可以发表出来、被理解；小试、中试结果出来后，目标物的产量、性能等也有宏观指标去评价。
与互联网投资相似，“投人”的逻辑依然适用，去年底高瓴张磊谈及已投资了十几家合成生物学公司，特别提到“让科学家站C位”。海外的麻省理工学院、伯克利、剑桥等都有合成生物学的发展沃土，国内相关科研开始时间与国际相仿，北大、清华、复旦、中科院、深圳先进院等都有合成生物学的领军学者和实验室。
除了高校的科班培养外，由麻省理工学院创办的合成生物学学术大赛iGEM（国际基因工程机器大赛），也为行业培养选拔了大量的产业界和学术界人才。当前在国内，蓝晶微生物、小熊猫生物（寻竹生物）、未名拾光、态创生物等合成生物学公司的创始人，都曾参加过iGEM的比赛，这一赛事也成为合成生物学人才的“练兵场”。
合成出来，能不能批量生产、销售？
海内外名校出身的青年才俊们，无疑是合成生物学“造物”的生力军；不过随着产品线进入中试、量产阶段，有几十年发酵管理经验的工厂厂长，成为合成生物学企业引进的对象。生物制造的全流程，涉及基因工程、生物工程（发酵工艺）、生物化工（分离纯化等）、生物高分子材料聚合与改性，创新链条和周期很长，是资本、技术双重密集的行业。
在菌株改造、细胞培养工艺过程中，普遍存在的“scale-down”难题。从实验室的培养皿、到万吨生产体量的工厂，发酵罐体积变化不只是反应容器的改变，也意味着局部代谢物积累、流场环境等发生变化。所以在1L的小罐里，按“预期”生长的菌株，到了10L的罐子里，可能就会失控，需要重新开始“设计-合成-测试-学习”（DBTL）的循环。
合成生物学的研发过程里，试错越快、效率越高，优势就越大。因此，高通量的筛选成为企业一项关键能力。海外合成生物三巨头中的Amyris、Ginkgo Bioworks，国内科创板上市公司凯赛生物都搭建了高通量、自动化、数据化的筛选系统，以缩短从菌株改造到能实现量产的研发周期。
2021年Ginkgo Bioworks的总收入达到3.14亿美元，靠提供平台亮点就在于其“生命铸造厂”高度自动化的工作模式和代码库（生物数据资产），它的第一代自动化铸造厂每月可执行多达1.5万个自动化实现，Biowork2提高设备集成和小型化程度后，效率又提高了6倍。
国内合成生物学企业凯赛生物，2021年营收约22亿元，净利润6亿元，是为数不多地实现从菌株改造到工业品规模化生产销售的企业。其也利用在线传感器技术，采集生物代谢过程各种生理参数，进行大数据分析，实施智能化控制过程，将长链二元酸的发酵反应逐步放大，并实现产品成本和质量的稳定。不过具有高通量、自动化的筛选平台只是成功的一部分，选择合适的合成物品类，对公司而言也至关重要。
美国Amyris是合成生物学高通量工程系统的开山鼻祖，它们构建的原料法尼烯（一类用途极多的中间化合物），曾被认为是量产生物燃料、替代石油的新希望。但在巴西建设的万吨工厂拔地而起后，scale-down的问题暴露出来：此前的发酵工艺“水土不服”，达不到预期的产量和低成本，价格降不下去，叠加全球油价下跌，迅速拖垮了公司的现金流。
幸而，Amyris调整法尼烯的开发方向：高附加值的精细化工品，典型如美妆原料角鲨烯、代糖、大麻素等。在国内也有多家公司选择主打消费品的开发道路，如未名拾光选择合成胶原蛋白、态创生物、百葵锐生物等开发的多肽类原料，上市公司华熙生物、华东医药等也尝试通过合成生物技术开发透明质酸等。
精细化工品往往单价较高，市场售卖往往以“克”为单位，公斤级的产量就可能为公司带来销售和现金流。相比于生产大宗商品材料（生物燃料、生物可降解塑料等）的合成生物公司，做精细化工品所面临的下游工程扩产难题相对较少。
但通过生物发酵，要保证各批次产品的质量稳定、一致，考验着团队的工艺把控能力，毕竟与下游厂商持续供货合作，仅靠样品并不够。自带下游渠道、销售资源的团队，更容易把生物制造的产品卖出去；不过前有做空机构控诉Ginkgo（美国合成生物三巨头之一）关联交易的案例，评估合成生物公司销售收入时，考虑其对关联方的依赖程度，颇为关键。
当前，合成生物学的底层技术已经积累到了一定程度，工业上哪种菌株产生目标分子的效率更高，这一点是可以推测的，因此很多企业不再局于实验室思维，选择从市场需求出发拓展品类、寻找技术路径。
“碳中和”的时代需求为合成生物学企业提供了外部契机，在原料处理、生产运行和产品使用等单独节点，都能通过合成生物实现碳中和。在碳排放成为可交易的要素后，下游厂商也更有动力选择合成生物材料、并为之付费。
融合了BT（生物技术）、IT的合成生物学赛道上，尽管相比于海外一流公司，中国企业仍然处在追赶的位置，但与之差距正在快速缩小。在人工智能和大数据等新技术推动下，合成生物学将赋予人类更强的“改造自然，利用自然”的能力，面对超能力的吸引，一线投资机构仍在寻找优质标的，合成生物的创业者们也在继续涌现、前行。
（如有合成生物学公司、线索寻求报道，欢迎与作者联系，微信：hairuojing001）
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