焦点关注：“自刀”25亿美金大单品，百时美施贵宝豪赌启示录
药企与药企之间的烦恼并不相通。
对于小药企来说，烦恼主要是怎么研发出一款重磅炸弹药物；但对于大药企来说，烦恼可能是：两款重磅炸弹只能留一个，选谁？
(资料图片仅供参考)
百时美施贵宝便遇到了这一难题。
时间倒回到2019年1月。彼时，百时美施贵宝宣布将收购新基，一场高达740亿美元的“世纪大并购”缓缓拉开帷幕。
不过，帷幕刚拉到一般就被卡住了，从中作梗的是美国联邦贸易委员会。
在美国联邦贸易委员会看来，此次并购涉及“垄断”问题：
彼时，新基公司拥有一款获批上市银屑病口服药Otezla，而百时美施贵宝管线中也有一款银屑病口服Tyk2抑制剂deucravacitinib。
若deucravacitinib研发成功，在整个银屑病口服药领域百时美施贵宝将会变得更加强势，这是美国联邦贸易委员会不愿见到的。
要打消美国联邦贸易委员会的顾忌，百时美施贵宝面临两款药物“二选一”的问题，这是一个艰难的抉择。
Otezla是一款已经获批上市，且年销售额超十亿美元的重磅炸弹；deucravacitinib虽然处于临床阶段，且家族成员有副作用较高的“前科”，但早期临床数据超越前者依然值得期待。
最终，在权衡利弊之后，百时美施贵宝选择留下自家孩子deucravacitinib，卖出Otezla。事后来看，百时美施贵宝成功的实现了：
“搏一搏，摩拜变摩托”。
/ 01/ 百时美施贵宝忍痛割爱背后
对于百时美施贵宝管理层来说，在做出决定之前，必然经历了激烈的讨论。毕竟，Otezla和deucravacitinib就像是公司手心手背的两块肉，无论选放弃哪一个都会“肉疼”。
先来说Otezla，在当时Otezla是市面上唯一一款获批治疗银屑病的口服药。
银屑病是一种常见的慢性、系统性免疫介导疾病，在美国影响着近750万人；并且，银屑病被称为“不死的癌症”，患者往往需要终身服药，直到该药不能控制病情。
两大因素导致，银屑病市场规模不小。2019年，这一市场规模已超200亿美金，包括药王阿达木的成功，都离不开银屑病适应症。
不过，口服制剂是Otezla的杀招。和当时主流药物需要频繁打针比起来，口服制剂优势更加明显，患者依从性更高。所以，Otezla的想象空间不用多说。
不谈未来，收购之时Otezla的表现就已相当亮眼。2018年，Otezla销售额达到16亿美元，是一款毫无悬念的“重磅炸弹”药物。
华尔街的分析师们给Otezla的未来算好了账，峰值销售额可达25亿美元。
问题是，固然Otezla前景可期，deucravacitinib潜力也不容小觑。
当时，Deucravacitinib虽然刚进入临床三期，能否成功还有变数，但根据此前披露的二期临床数据，高剂量组的有效性甚至可以和银屑病二线治疗首选方案乌司奴单抗相媲美，已经值得期待。
基于这一研究结果，不少人认为，deucravacitinib有望改变银屑病领域内的竞争格局。
不过，deucravacitinib作为一款TYK2抑制剂也有隐忧。因为TYK2是JAK家族的一员，所以不少人担心，TYK2抑制剂可能和其他JAK家族成员一样存在安全问题。
此前FDA批准的JAK抑制剂，不少都带有警告安全性的黑框警告。安全问题将限制了JAK药物无法被推到更前线的治疗中，从而影响商业化空间。
基于这一背景，在安全问题上TYK2抑制剂能否成为例外，不少人仍保持怀疑态度。
这种情况下，二者选其一，你会怎么选？相信不少人可能会选择前者，但我们的故事主角，过惯了刀尖舔血日子的百时美施贵宝义无反顾地选择了后者。
/ 02/ JAK药物不良反应魔咒终破
2019年6月，百时美施贵宝决定卖出Otezla。
当时，不少人认为，百时美施贵宝的决定并不算明智。不过，如今看来，百时美施贵宝不需要为当初的豪赌而后悔。
2022年9月9日，百时美施贵宝宣布FDA批准其deucravactinib上市，用于治疗成年中至重度斑块型银屑病患者，商品名为Sotyktu。
无论在安全性还是疗效上，被百时美施贵宝美留下的deucravacitinib都算不负众望。
先来说效果，FDA对于deucravacitinib的上市批准，是基于名为POETYK PSO-1和POETYK PSO-2的三期临床结果。
这两项临床试验证明了，在1684名18岁及以上的中度至重度斑块状银屑病患者中，每日服用一次的deucravacitinib效果优于安慰剂和每日服用两次的Otezla。
当然，做为JAK家族中的一员，能否破解安全性的桎梏是决定TYK2未来的关键。
那么安全性方面，deucravacitinib表现如何？
具体来看使用deucravacitinib的患者最常见的不良反应是上呼吸道感染、血肌酸磷酸激酶升高、单纯疱疹、口腔溃疡等，并没有如同此前的JAK抑制剂一样出现严重的血栓、感染等严重不良反应。
第16周的POETYK PSO试验中，deucravacitinib、安慰剂、Otezla三组患者严重的不良事件发生率分别为1.8%、2.9%和1.2%。
虽然在这一指标上deucravacitinib不及Otezla，但在另一个指标退组率上，deucravacitinib却更占优势。
使用deucravacitinib的患者中，因为不良反应而出现的退组率为2.4%，低于使用安慰剂和使用Otezla的3.8%和5.2%。
正如上文所说，银屑病几乎需要终身服药，所以，即便患者对副作用能否耐受，坚持服药无疑是极为关键的一点。
也是基于上述临床试验，FDA在9月9日批准了deucravacitinib用于治疗银屑病。更重要的是，FDA并未像对其他JAK药物一样，给deucractinib加上黑框警告。
鉴于deucravacitinib的表现，百时美施贵宝更是大胆预测其销售峰值能够达到40亿美元，远超Otezla的预期。
百时美施贵宝的豪赌，算是获得了一个漂亮的结果。
/ 03/ 基于差异化结构设计的胜利
创新药研发，是一场运气和实力的双重较量，运气得有，实力更要具备。百时美施贵宝能够在TYK2抑制剂脱颖而出便是如此。
同为JAK家族成员，deucravacitinib能破解安全性掣肘，就要归功于百时美施贵宝精巧的结构优化。
截至目前，JAK家族一共发现了四个成员：
JAK1：主要与急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、实体器官恶性肿瘤相关；
JAK2：主要与真性红细胞增多症、骨髓纤维化、原发性血小板增多症等疾病相关；
JAK3：主要与急性巨幼细胞白血病、T细胞白血病和淋巴瘤等疾病相关；
TYK2：主要与皮肤淋巴增殖性疾病、T细胞白血病相关。
目前问世的JAK抑制剂，大部分选择性不高。
这是因为，这些JAK抑制剂都与JAK蛋白中负责激活酶活性的催化结构域（JH1结构域）的ATP位点结合。
但是，不同JAK家族成员的JH1结构域相似性很高，所以在药物剂量较低的时候，这些JAK抑制剂还能选择性地与对应的JAK激酶结合。
然而，随着细胞内药物浓度的增加，一个JAK抑制剂也可能会影响ATP与其他JAK激酶的结合，失去选择性。
如上图所示，在低浓度下JAK1能够被完全阻断，但是随着药物浓度的升高，JAK2也开始被阻断。
而JAK家族的每个成员都发挥着多种作用，所以当JAK药物对其他JAK家族成员出现抑制的时候，会产生多种副作用。
Deucravacitinib则采用了差异化结构设计，其与TYK2的假激酶结构域JH2结合，使TYK2呈非活性构象。
与JH1结构域不同，不同的JAK家族成员的JH2结构并不相同，所以在通过抑制这一结构域，能只阻断TYK2所支配的IL-23, IL-12和I型干扰素的信号传导，并不会抑制其他的JAK通路。
事实上，人们早就发现了这个变构位点存在，只不过此前通过与JH2结合达到只抑制TYK2，而不与抑制JAK家族成员的想法仅仅停留在概念上。
直到百时美施贵宝针对TYK2研发的变构程序，将 TYK2 的选择性提高了几个数量级，超过了所有其他以前的方法，最终deucravacitinib的临床二期试验成功，这一概念才得到证实。
此外，在研究过程中百时美施贵宝还发现，决定TYK2抑制剂选择性的一个关键甲基非常容易被代谢，所以使用氘原子进行替换，解决了这一问题。
实验室检测结果也证明了，接受deucravacitinib治疗患者中没有发现与JAK1、JAK2、JAK3相关的不良反应信号。
可以说，正是在经过层层改造、优化后，百时美施贵宝终于得到了一款成功的TYK2抑制剂。
目前，deucravacitinib正在被评估用于银屑病、银屑病关节炎、狼疮等多种免疫介导疾病。在自免领域，一个不容忽视的新势力玩家正在缓缓出现。
/ 04/ 总结
Deucravacitinib获批上市之后，也彻底让TYK2抑制剂成为“风口”， Nimbus、Ventyx 、Alumis 等第二代 TYK2 抑制剂玩家备受瞩目。
9月12日，Ventyx公司的股价就大幅上涨64.98%，市值一度超过20亿美金。
一场关于TYK2抑制剂的追逐战已经开启，国内药企也没有落下。
目前，包括高光制药、嘉越医药、启元生物、诺诚健华、海思科、百济神州等药企，都在开展TYK2靶点药物的研发。
虽然安全性问题一直犹如达摩克里斯之剑高悬在JAK药物都得头顶。
但百时美施贵宝用亲身经历告诉我们，一切都可以通过技术去解决问题。
这也进一步说明了，核心研发能力在创新药行业的重要性。
就国内创新药如今所处的阶段来看，Fast follow已经难以破内卷，未来通过创新式的结构优化、差异化的结构设计，向First in class／Best in calss迈进才是正道。
百时美施贵宝后，谁能成功？让我们拭目以待。
文／方涛之
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