全球动态:ADC世界“割裂”的一夜
辉瑞一则公告，将ADC的热度推到了最高点。
(相关资料图)
3月13日，辉瑞宣布将以430亿美元的价格收购Seagen。这也是目前ADC领域，最为重磅的一笔交易。在这一消息的刺激下，Seagen股价大涨14.51%，也带动了国内ADC药企的集体躁动。
就在所有人都在为这盛世欢呼时，一家公司猝不及防地给ADC泼了一盆冷水。
同样在3月13日，Mersana宣布，ADC药物XMT-2056在一期临床中出现了严重不良事件，导致患者死亡。Mersana股价一度大跌12%，葛兰素史克也为之付出不小的代价，1亿美元的首付款打水漂。
辉瑞如愿捧得下金蛋的鹅，葛兰素史克却脚踩深坑，这是在ADC世界真实上演的一幕，如此割裂，如此魔幻。
这也揭示出ADC药物的真实处境，一面是不断狂飙的热度，另一面是还未解决的安全问题。
ADC市场，注定还将风起云涌。这提醒我们，尽管第一三共已经验证了ADC的潜力，但新药的开发从来不是线性发展，面对这一次ADC的滔天热浪，乐观中也要留有几分理性与清醒。
9个月估值涨百亿美元
第一三共的DS-8201引爆ADC赛道的热度后，ADC便成为了众多药企心目中的耶路撒冷。不管是Biotech，还是跨国大药企，都在朝着ADC的方向奔赴而来。
尤其是对于辉瑞、默沙东这些跨国大药企来说，它们都面临着管线青黄不接的问题。为了给自己的未来寻找更多的可能性，在ADC领域拥有更大的话语权，成为了它们共同的目标。
朝圣者的增多，也助推了ADC交易的价格。如今，想要买下一家ADC药企所需要的花费，正在以肉眼可见的速度疯涨。比如Seagen，短短9个月的时间，其卖身价由300亿美元涨至430亿美元。
Seagen身价暴涨的原因也不难理解。作为ADC领域的元老级玩家，Seagen可以说是一个理想ADC标的。不管是ADC技术还是产品，Seagen都有着丰富的储备。
专利方面，在与ADC相关的全球专利申请数量排名中，Seagen仅次于罗氏，稳居全球第二；产品方面，Seagen是目前拥有获批上市ADC最多的玩家，拥有Adcetris、Padcev、Tivdak三款ADC药物。同时，Seagen管线中，还拥有2个II期阶段ADC产品和6个I期阶段ADC产品。
这也决定了，拿下Seagen的玩家能够快速切入ADC领域。就像辉瑞CEO在电话会议上所说，这不是在买金蛋，而是在收购下金蛋的鹅。
默沙东则是最早对Seagen出手的大药企。2022年上半年，有媒体报道，默沙东计划收购Seagen，7月，收购价格从之前传闻的300亿美元提高到了400亿美元。不过，最终因为收购价格未谈拢，这一收购告吹。
火爆的ADC领域从来不缺买单者。2月26日，《华尔街日报》称，辉瑞正在与Seagen谈判，拟以超300亿美元价格收购Seagen。
3月13日，辉瑞宣布，以每股229美元，总价430亿美元的价格拟收购Seagen。短短9个月时间，辉瑞收购Seagen的价格，已经比默沙东最初300亿美元的报价，高出了130亿美元。
这一交易的总额，也刷新了吉利德210亿美元收购Immunomedics的记录，成为ADC赛道金额最大的一笔交易。
事实上，即便放在整个生物制药并购历史上，这笔交易数额也相当巨大。这是继2019年，百时美施贵宝740亿美元收购新基、艾伯维630亿美元收购艾尔建以来，生物制药领域最大的并购案例。
不断飙升的价格，络绎不绝的买家，无不彰显着ADC赛道的巨大吸引力。
盛世下的暗流涌动
颇具戏剧性的是，就在辉瑞公布超级重磅交易的同一天，ADC领域还有另一件大事的发生，一名患者因为ADC的不良反应而死亡。
3月13日，Mersana宣布，ADC药物XMT-2056的一期临床试验中，一名患者因为严重不良事件而死亡，目前针对XMT-2056的临床试验已经暂停。
XMT-2056是一种靶向与曲妥珠单抗和帕妥珠单抗相的HER2新表位ADC。2022年8月9日，葛兰素史克以1亿美元的首付款，最高13.6亿美元的里程碑款，拿下了XMT-2056。
这也是ADC热潮下的一个缩影。葛兰素史克引进时，XMT-2056只有临床前期数据，尽管数据看上去还不错。
与目前大部分ADC不同的一点在于，XMT-2056是一款免疫刺激ADC，其将毒素替换成了STING激动剂。通过利用ADC策略，可以实现全身给药，使得STING激活先天免疫系统，以杀伤肿瘤。
XMT-2056的DAR（药物抗体比）为8，较高的DAR使得它在临床前肿瘤模型中表现不错，不管是在HER2高表达还是低表达模型中，都表现出了强大的抗肿瘤活性。
但不可忽视，对于ADC药物来说，强大的抗肿瘤活性往往与高毒性相伴。在XMT-2056的临床试验中， XMT-2056刚刚对第二位患者进行最低剂量的测试，就出现了一例死亡事件。
这也意味着，XMT-2056的药物治疗窗口极窄，用药剂量或血药浓度一旦出现小的差异，就可能导致治疗失败或严重的不良反应。就这一点来看，XMT-2056很难有未来。
这也给正处于盛世的ADC药物发展泼了一盆冷水，超强疗效毋庸置疑，但副作用问题也始终与ADC相伴。在FDA批准的12款药物中，有10款都被打上了黑框警告，以提醒人们ADC的副作用问题。
ADC的副作用不但发生率高，并且副作用的形式不可一概而论，根据靶点、毒素的不同，副作用也不同，从血液毒性、肝毒性、眼毒性到间质性肺炎，都有可能发生在ADC药物的身上。
比如DS-8201。在对八项DS-8201试验的汇总分析中，间质性肺炎的发生率达到9.9%，其中有0.2%患者发生了5级事件，也就是死亡。
ADC的世界如此精彩，却又如此割裂。在ADC领域最大收购案诞生的同一天，一款ADC药物却曝出严重安全问题。
这也像是一种宿命般的提醒，告诉我们不要只看到ADC的热闹，热闹之外，安全问题不容忽视。如何在药物的安全性和有效性之间，找到一种微妙的平衡，这需要药企认真思考。
乐观中保持谨慎
越是热闹的时候，越需要理性的声音。
当下的ADC赛道正处于最为热闹的时候。以第一三共为代表的第三代ADC药物，正在不断开拓、刷新着ADC的天花板。近期，DS-8201更是开始在泛癌种领域施展拳脚，显现出下一个K药的模样。
在种种诱惑之下，很难有药企会对ADC药物不动心。
热闹之下，也有乱象。一些药企即便此前有没有ADC研发基础、技术储备，也开始凭借着一两项临床前数据，下场围剿ADC赛道。
但是，要知道ADC药物的研发不是简单的算术题，看似简单的连接子、毒素、抗体之间并不是1+1+1＞3的关系，而是涉及到复杂而精巧的作用机制，牵一发而动全身。
对于复杂的ADC药物来说，临床前数据的优秀离真正的临床成功还有着相当远的距离。Mersana就是摆在眼前的例子。
如果为了追赶ADC的热度，贸然下场研发ADC，那么结果很可能得不偿失。如同Mersana一样，不仅公司自身价值受到质疑，试验中患者也会付出惨痛代价。
当然，Mersana的意外只是ADC发展过程中的一个小插曲。无论如何，ADC赛道持续向上的发展势头不会改变，优质ADC药物也绝对不会被埋没。
技术的发展一直都是螺旋上升的，药物从实验室走到临床的过程同样不能一蹴而就。对于药企来说，ADC赛道越是火热，越是需要多一些理性的判断和足够的耐心，一步一个脚印向前探索。
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